EVOLOCUMABE

O evolocumabe é uma substância ativa pertencente à classe dos inibidores de PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9). Trata-se de um anticorpo monoclonal humano recombinante da subclasse IgG2, produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia de DNA recombinante. É a substância ativa do medicamento Repatha®, desenvolvido e comercializado pela Amgen Inc.

Classificação e Identificação

DCI (Denominação Comum Internacional): Evolocumabe

Código ATC: C10AX13

Número CAS: 1256937-27-5

Classe terapêutica: Inibidor de PCSK9 — anticorpo monoclonal humano recombinante

Subtipo de anticorpo: IgG2 humano

Alvo molecular: Proteína PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9)

Origem celular: Células CHO (ovário de hamster chinês) — tecnologia de DNA recombinante

Nome comercial: Repatha® (Amgen Inc.)

Contexto Fisiopatológico — O Papel da PCSK9

A PCSK9 é uma serina protease sintetizada predominantemente no fígado, intestino delgado e rins. Em condições normais, ela se liga ao domínio EGFA (epidermal growth factor-like repeat A) dos receptores de LDL (LDLR) na superfície dos hepatócitos. Essa ligação direciona o complexo PCSK9-LDLR para degradação lisossomal, reduzindo a densidade de receptores de LDL disponíveis na membrana celular e, consequentemente, diminuindo a depuração plasmática de LDL-colesterol (LDL-C).

Mutações de ganho de função no gene PCSK9 estão associadas a formas graves de hipercolesterolemia familiar, enquanto variantes de perda de função correlacionam-se com níveis cronicamente baixos de LDL-C e menor incidência de eventos cardiovasculares — base experimental que sustentou o desenvolvimento terapêutico dos inibidores de PCSK9.

Mecanismo de Ação

O evolocumabe liga-se especificamente à PCSK9 circulante com alta afinidade (constante de dissociação Kd ~0,3 nM), bloqueando sua interação com o domínio EGFA do receptor de LDL. Com a PCSK9 neutralizada, os receptores de LDL escapam da via de degradação lisossomal e são reciclados para a superfície dos hepatócitos. O aumento da densidade de LDLR na membrana celular incrementa a depuração plasmática de LDL-C por endocitose mediada por receptor.

O mecanismo de ação do evolocumabe é complementar ao das estatinas: enquanto as estatinas inibem a síntese hepática de colesterol via HMG-CoA redutase e aumentam a expressão de LDLR (com aumento secundário compensatório de PCSK9), o evolocumabe bloqueia a degradação desses receptores adicionais. Essa complementaridade farmacodinâmica é a base do uso combinado em pacientes com resposta insuficiente às estatinas.

Indicações Registradas

Conforme aprovações regulatórias da FDA, EMA e ANVISA, o evolocumabe está indicado, em associação à dieta e a outras terapias hipolipemiantes quando necessário, nas seguintes condições clínicas:

• Hipercolesterolemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica — HeFH) e dislipidemia mista, em adultos com controle inadequado com estatinas na dose máxima tolerada
• Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH) — em adultos e adolescentes a partir de 13 anos, como terapia adjunta a outras terapias redutoras de LDL-C (aférese, lomitapida, mipomersena)
• Prevenção cardiovascular secundária — em adultos com doença cardiovascular aterosclerótica clinicamente estabelecida (infarto do miocárdio prévio, AVC isquêmico, doença arterial periférica), visando reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores (MACE), conforme dados do estudo FOURIER

A definição da indicação, a seleção do paciente e o monitoramento terapêutico são de responsabilidade exclusiva do médico assistente.

Farmacocinética

Após administração subcutânea de 140 mg, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas em aproximadamente 3 a 4 dias. Os principais parâmetros farmacocinéticos em adultos incluem:

• Biodisponibilidade subcutânea: aproximadamente 72%
• Meia-vida de eliminação (t½): 11 a 17 dias
• Volume de distribuição (Vd): ~3,3 L
• Metabolismo: catabolismo proteolítico em peptídeos e aminoácidos; sem metabolização hepática relevante pelo sistema enzimático CYP450
• Eliminação: dois mecanismos paralelos — ligação saturável à PCSK9 (dominante em baixas concentrações) e eliminação linear não saturável (dominante em altas concentrações)

A farmacocinética do evolocumabe não é clinicamente afetada por insuficiência renal leve a moderada, insuficiência hepática leve ou por uso concomitante de estatinas. Não são esperadas interações farmacocinéticas via CYP450.

Posologia e Administração

O evolocumabe é administrado por via subcutânea (abdômen, coxa ou parte posterior do braço), por meio de seringa preenchida ou autoaplicador (SureClick®). Os esquemas posológicos aprovados são:

• 140 mg a cada 2 semanas (subcutânea)
• 420 mg uma vez ao mês (três injeções consecutivas de 140 mg administradas em até 30 minutos, subcutâneas)

Para HoFH, a dose padrão é de 420 mg/mês; em pacientes em hemodiálise, a dose pode ser ajustada. A autoaplicação pode ser realizada pelo paciente ou cuidador após treinamento adequado, conforme orientação médica.

Segurança — Efeitos Adversos e Dados de Longa Duração

O perfil de segurança do evolocumabe foi avaliado em mais de 27.000 pacientes no estudo FOURIER (mediana de seguimento de 2,2 anos) e em estudos de extensão do programa PROFICIO (até 5 anos). Os efeitos adversos mais frequentemente relatados foram:

• Reações no sítio de injeção (eritema, dor, equimose, hematoma)
• Nasofaringite
• Infecção do trato respiratório superior
• Sintomas gripais
• Dor lombar
• Artralgia
• Mialgia

Nos estudos clínicos de larga escala, não foram identificados sinais de segurança relevantes relacionados a: alterações neurocognitivas, diabetes mellitus de novo, hepatotoxicidade ou miotoxicidade grave. A incidência de eventos adversos sérios foi comparável entre os grupos evolocumabe e placebo nos principais estudos randomizados.

Contraindicações

O evolocumabe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao evolocumabe ou a qualquer excipiente da formulação. Não há dados de eficácia e segurança suficientes para uso rotineiro em crianças menores de 13 anos com HoFH ou menores de 18 anos com outras indicações. O uso durante a gestação e lactação deve ser avaliado individualmente, pois os dados disponíveis em humanos são limitados.

Populações Especiais

Idosos (≥65 anos): Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes no perfil farmacocinético ou de segurança em relação a adultos mais jovens.

Insuficiência renal: Ajuste de dose não requerido em insuficiência renal leve a moderada; dados limitados em insuficiência renal grave e em hemodiálise.

Insuficiência hepática: Ajuste de dose não requerido em insuficiência hepática leve; dados limitados em insuficiência hepática moderada a grave.

Gestação e lactação: Dados clínicos humanos insuficientes; uso deve ser avaliado individualmente pelo médico, considerando o risco-benefício.

Status Regulatório

• FDA (EUA): aprovação em agosto de 2015 para HeFH e HoFH; ampliação de indicação para prevenção cardiovascular em dezembro de 2017
• EMA (Europa): aprovação em julho de 2015 para HeFH, HoFH e dislipidemia mista
• ANVISA (Brasil): registrado como medicamento de referência; disponível para dispensação mediante prescrição médica e via importação individualizada

Medicamento Disponível na Centermedh

O evolocumabe é comercializado no Brasil sob o nome Repatha® (140 mg/mL — solução injetável subcutânea), fabricado pela Amgen Inc. e disponibilizado pela Centermedh mediante importação ou cotação individualizada. Venda exclusivamente sob prescrição médica.

Para solicitar cotação, verificar disponibilidade e prazo de entrega, acesse a página do produto ou utilize o botão "Solicitar Cotação".

Fontes e Referências Bibliográficas

[1] Sabatine MS et al. (2017). Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease (FOURIER). New England Journal of Medicine, 376(18), 1713–1722. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615664

[2] Blom DJ et al. (2014). A 52-Week Placebo-Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia (DESCARTES). NEJM, 370(19), 1809–1819. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1316222

[3] Raal FJ et al. (2015). Inhibition of PCSK9 with Evolocumab in Homozygous Familial Hypercholesterolaemia — TESLA Part B. Lancet, 385(9965), 341–350. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61374-X

[4] Giugliano RP et al. (2020). Long-term Safety and Efficacy of Evolocumab in Patients With Hyperlipidemia (OSLER-1 Extension). JACC, 76(11), 1315–1326. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.07.032

[5] Amgen Inc. Repatha® (evolocumab) — Prescribing Information (FDA). Revisado 2023. https://www.accessdata.fda.gov

[6] European Medicines Agency (EMA). Repatha® — Summary of Product Characteristics. 2023. https://www.ema.europa.eu

[7] DrugBank. Evolocumab (DB09303). https://go.drugbank.com/drugs/DB09303

[8] Seidah NG, Prat A. (2012). The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nature Reviews Drug Discovery, 11(5), 367–383. https://doi.org/10.1038/nrd3699

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