FENILBUTIRATO DE SÓDIO
O fenilbutirato de sódio (4-fenilbutirato de sódio, NaPB) é um composto orgânico de baixo peso molecular pertencente à classe dos ácidos graxos de cadeia curta. Atua como pró-fármaco do ácido fenilacético (fenilacetato), sendo utilizado clinicamente como agente alternativo de depuração de nitrogênio no manejo de distúrbios do ciclo da ureia (DCU). Possui aprovação regulatória pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), pelo FDA (Food and Drug Administration) dos Estados Unidos e por outras agências internacionais. É comercializado sob os nomes Ammonaps® (forma de comprimidos) e Buphenyl® (pó oral), entre outros.
O ciclo da ureia e a relevância clínica dos DCU
O ciclo da ureia é a principal via metabólica de eliminação do nitrogênio amoniacal no organismo humano, convertendo amônia — subproduto tóxico do catabolismo proteico e de aminoácidos — em ureia, que é excretada pela urina. Esse processo ocorre predominantemente nos hepatócitos e envolve seis enzimas sequenciais. Deficiências em qualquer uma dessas enzimas resultam em acúmulo de amônia no sangue (hiperamonemia), com potencial de causar dano neurológico grave, encefalopatia e, nos casos mais severos, óbito. Os principais DCU incluem deficiências de carbamilfosfato sintetase I (CPS1), ornitina transcarbamilase (OTC), argininosuccinato sintetase (ASS1 — citrulinemia tipo I), argininosuccinato liase (ASL) e arginase 1 (ARG1). A deficiência de OTC é o DCU mais prevalente e possui herança ligada ao cromossomo X.
Mecanismo de ação
O fenilbutirato de sódio atua como sequestrador alternativo de nitrogênio, fornecendo uma rota de excreção de amônia independente do ciclo da ureia. Após absorção oral, sofre beta-oxidação hepática e é rapidamente convertido em fenilacetato, o metabólito ativo. O fenilacetato se conjuga com a glutamina — um aminoácido que carrega dois átomos de nitrogênio em sua estrutura — por meio de acetilação enzimática no fígado e nos rins, formando fenilacetilglutamina. Esse conjugado é hidrossolúvel e excretado pela urina, removendo nitrogênio do organismo por uma via alternativa. Cada mol de fenilacetilglutamina elimina dois mols de nitrogênio, o equivalente à ureia produzida pelo ciclo da ureia. Importante: o fenilbutirato de sódio não restaura a função das enzimas deficientes e não corrige o defeito metabólico subjacente; seu papel é fornecer uma via acessória de eliminação de nitrogênio enquanto o metabolismo proteico é controlado por dieta.
Indicações registradas
O fenilbutirato de sódio é indicado como terapia adjuvante no tratamento crônico de distúrbios do ciclo da ureia com deficiências de CPS1, OTC ou ASS1, em pacientes que não podem ser adequadamente controlados apenas com dieta. O uso é indicado tanto em neonatos com doença de início precoce quanto em pacientes com formas tardias. O tratamento é sempre associado a dieta restrita em proteínas e, quando clinicamente indicado, suplementação de aminoácidos essenciais e arginina ou citrulina, conforme o DCU específico. A terapia deve ser conduzida por equipe especializada em doenças metabólicas hereditárias.
Características farmacocinéticas
O fenilbutirato de sódio é absorvido por via oral com relativa rapidez. Sofre conversão metabólica intensa na primeira passagem hepática. A meia-vida plasmática do fenilbutirato é curta (aproximadamente 0,8 horas), enquanto a do fenilacetato — seu metabólito ativo — é de cerca de 1,2 horas. A concentração plasmática máxima de fenilacetato é atingida entre 1 e 4 horas após a administração oral. A excreção ocorre predominantemente pela urina, na forma de fenilacetilglutamina. A ingestão junto com alimentos reduz a velocidade de absorção sem comprometer de forma clinicamente significativa a exposição total ao fármaco. O fracionamento das doses ao longo do dia é importante para manutenção de níveis plasmáticos mais estáveis, dada a meia-vida curta.
Posologia e administração
A dose deve ser individualizada conforme peso corporal, superfície corporal, ingestão proteica e resposta clínica e laboratorial, sendo definida exclusivamente pelo médico especialista. Em geral, a dose para adultos e crianças acima de 20 kg é de 9,9 a 13,0 g/m²/dia de superfície corporal, dividida em três a seis tomadas diárias, preferencialmente junto com refeições. Em lactentes e crianças abaixo de 20 kg, o esquema posológico é adaptado conforme orientação médica. Os comprimidos não devem ser mastigados. O monitoramento regular de amônia plasmática, aminoácidos, glutamina e parâmetros hepáticos é parte essencial do acompanhamento clínico.
Populações com necessidade de atenção especial
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, pode haver alteração na farmacocinética do fenilbutirato e de seus metabólitos, exigindo monitoramento clínico e laboratorial mais rigoroso. Durante a gestação, o risco de hiperamonemia não controlada representa ameaça significativa tanto para a gestante quanto para o feto; a decisão sobre a manutenção ou ajuste do tratamento deve ser tomada em conjunto pela equipe médica. A excreção de fenilacetato no leite materno é possível; a amamentação durante o tratamento deve ser avaliada individualmente. A formulação em comprimidos contém sódio, o que deve ser considerado em pacientes com restrição de ingestão de sódio (cardiopatia, hipertensão, insuficiência renal).
Efeitos adversos relatados
Os eventos adversos mais frequentemente relatados incluem alterações gastrointestinais: náusea, vômito, dor abdominal, diminuição do apetite e diarreia. O odor corporal e urinário característico — descrito como semelhante a peixe — decorre da excreção de fenilacetato e fenilacetilglutamina e é esperado durante o tratamento, não constituindo sinal de toxicidade. Distúrbios metabólicos como acidose ou alcalose, hipoalbuminemia e distúrbios eletrolíticos foram descritos. Elevações de enzimas hepáticas e alterações neurológicas (cefaleia) também foram relatadas. Em crianças, pode haver impacto no crescimento relacionado à restrição proteica da dieta, que deve ser monitorado.
Contraindicações e interações medicamentosas
O fenilbutirato de sódio é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo ou a qualquer excipiente da formulação. Não deve ser utilizado no tratamento de hiperamonemia transitória do recém-nascido, uma condição distinta dos DCU hereditários. Interações clinicamente relevantes incluem: corticosteroides — podem aumentar o catabolismo proteico e elevar os níveis de amônia; valproato e haloperidol — podem interferir na homeostase da glutamina e comprometer a efetividade do tratamento; probenecida — pode reduzir a excreção renal de fenilacetilglutamina. O médico responsável deve ser informado sobre todos os medicamentos em uso antes do início da terapia.
Referências
[1] Batshaw ML, MacArthur RB, Tuchman M. Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later. J Pediatr. 2001;138(1 Suppl):S46-54.
[2] Brusilow SW, Horwich AL. Urea cycle enzymes. In: Scriver CR, et al. (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:1909-1963.
[3] European Medicines Agency (EMA). Ammonaps (sodium phenylbutyrate) – Summary of Product Characteristics. Disponível em: https://www.ema.europa.eu
[4] U.S. Food and Drug Administration (FDA). Buphenyl (sodium phenylbutyrate) – Prescribing Information. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov
[5] Häberle J, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis. 2019;42(6):1192-1230.
Aviso
As informações desta página têm caráter exclusivamente informativo e educacional, baseadas em literatura médica e científica disponível até a data de publicação. Não configuram aconselhamento médico, diagnóstico ou prescrição. O uso do fenilbutirato de sódio requer avaliação, prescrição e acompanhamento por profissional de saúde habilitado, preferencialmente especialista em doenças metabólicas hereditárias. Consulte sempre o médico responsável pelo seu tratamento.
